如何避免误诊多发性骨髓瘤

100043首都医科大学附属北京朝阳医院京西院区血液与肿瘤科黄仲夏

北京市多发性骨髓瘤医疗与研究中心

-中国全科医学2012、15(7):21-24.首都医科大学附属北京朝阳医院西院血液与肿瘤科黄仲夏

多发性骨髓瘤(MM)为B淋巴细胞发生的恶性浆液病。容易发生在中老年人，但近年来发病率提高，发病年龄有提前的倾向。病因和发病机制不清楚。电离辐射、慢性抗原刺激、EB病毒或卡氏肉瘤相关疱疹病毒感染可能与C-MYC、N-RAS或K-RAS或H-RAS等癌基因的高表现有关。

多发性骨髓瘤的早期症状、体征不典型，患者骨痛、蛋白尿或贫血表现首次诊断为骨科、肾内科、呼吸科或血液科。基层医院误诊多，近50-80%误诊。在诊治中要充分重视。

病例摘要

病例1:

患者，####，女性，51岁，2010年12月以尿泡增多，腰痛1年多，头晕1月馀为主要诉讼入院。患者一年多前发现尿泡增多，血糖和尿正常。就诊多家医院骨科，腰痛无明显好转。同时，患者下坡后腰部和两侧肋部疼痛，在当地医院就诊，腰椎x线片提示3-5腰椎间盘突出，甘露醇等治疗略有好转。但是，搬重物后也有上述部位的疼痛，卧床休息后稍微好转。1月前出现头晕，疲劳，伴随着纳差，为了进一步诊治来到北京朝阳医院的血液科就诊。门诊检查发现贫血、球蛋白高、血肌酸酐高、蛋白尿、血常规:血红蛋白59g/l、球蛋白103g/L、血肌酸酐315umol/l、尿潜血++、尿蛋白+钛、多发性骨髓瘤过去的历史:没有特别的事情。体格检查：腰椎第3-5椎体部位压痛，余（-）。入院行骨穿提示：浆细胞93.5%，其中幼稚浆细胞占60%。流式细胞术检查：24.22%细胞（占全部有核细胞）为恶性单克隆细胞。CT示：腰椎2-5椎体、双侧肋骨、双侧髂骨多发骨质破坏。免疫球蛋白IgG84g/L，IgA和IgM均降低，免疫固定电泳示M成分为IgG-λ，诊断为“多发性骨髓瘤IgG-λ型”.

病例二：

患者，###，男，76岁，于2011年6月以“纳差、乏力、消瘦6月余，加重20天”为主诉入院。患者6月余前无明显诱因出现纳差，进食较前明显减少，每餐进食不足一两，且进食后觉恶心，但无呕吐，伴乏力、消瘦，未予重视。在过去的20天里，上述表现社区医院就诊发现血红蛋白下降。为了进一步诊治，血液科就诊。近半体重下降约3公斤，无鼻血、黑便等。门诊用贫血待查接受病房。过去的历史上没有特别的记录。住院后体检:贫血样，结膜苍白，馀(-)。血液常规:血红蛋白78g/L，红细胞平均体积68fl。小细胞低色素贫血。尿常规、便常规和潜血(-)。骨髓涂层:浆液细胞18.5%，均为幼稚浆液细胞。m蛋白鉴定:IgA34g/L，免疫固定电泳m成分为IgA-λ，颅骨x线平片:颅骨多发低密度影。被诊断为多发性骨髓瘤IgA-λ型。

思考问题:上述两个患者为什么出现症状半年到一年？有能吸取什么样的经验教训？

多发性骨髓瘤骨病的形成机制

骨痛和溶性骨质破坏是多发性骨髓瘤的突出临床表现。骨痛部位最常见于腰背，其次是胸骨、肋骨和下肢骨。

机制:骨髓肿瘤细胞(MMC)浸润骨髓后，MMC和骨髓基质细胞的粘性增加了IL-6、TNFA、MIP-1门a、OPN、DKK1等，使骨细胞活化、分化、成熟，骨细胞的骨变弱，骨髓肿瘤的病发。

本病患者经常发生严重骨质疏松症，稍微用力或不经意间发生病理性骨折，机械性压迫引起神经系统症状，严重者截瘫。若截瘫时间过久即使经过有效治疗，患者也很难恢复行走，极大地影响患者的生存质量。

也可出现骨骼肿物，瘤细胞由骨髓向外浸润骨质、骨膜及临近组织形成肿块。

X线检查在本病诊断中具有重要意义。阳性病变部位主要在颅骨、骨盆、肋骨、脊椎骨，也可见于四肢骨。典型表现为以下三种：①穿凿样溶骨性病变，为多发性类圆形透亮区，为本病的特殊X线表现。颅骨、骨盆最容易发现。②弥漫性骨质疏松症。③病理性骨折最常见于下胸椎和上腰椎，肋骨等。对疑似病例可进行PET-CT或核磁共振检查，明确溶骨性病变的部位。

多发性骨髓瘤肾病的形成机制

肾病成为本病常见的重要病变。临床表现是蛋白尿最常见，其次是血尿。晚期可发展为慢性肾功能不全或尿毒症，是本病死亡的主要原因之一。约50%的患者在诊断骨髓瘤时合并了蛋白尿等肾脏损伤，30%的MM患者在诊断时血清肌苷>2mg/dL。

海外研究表明，MM肾病患者病理上肾小球病变轻，小管-间质病变严重，患者临床上高血压少。

骨髓瘤肾病由多种因素引起，轻链蛋白尿对肾小管的损伤和轻链在肾小球沉积引起的淀粉样本变化是主要原因，骨髓瘤细胞浸润、高钙、高尿酸血症等也参与发病。

免疫分型与肾损关系密切，轻链型肾损率最高。

中度肾功能损害患者约50%，经水化、化疗、利尿药、高尿酸血症等治疗后肾功能损害可逆转。

多发性骨髓瘤贫血的形成机制

机制：引起MM贫血的原因是多方面的。

①主要与骨髓瘤相关的多种细胞因子有关，如：IL-1、TNFa 、TGF-β及IFN

它们可使促红细胞生成素（EPO）产生不足及红系组细胞数量减少；②部分MM病人肾功能不全而使EPO生成不足；③骨髓瘤细胞本身也可通过影响正常的红细胞的生成引起贫血；④可通过细胞间的接触及Fas/Fas-L的相互作用诱导红系祖细胞的凋亡引起贫血；⑤其它机制包括化疗的毒副作用、铁利用障碍（功能性缺铁）、叶酸缺乏、红细胞寿命的缩短及由M蛋白引起的血浆容量的增加（稀释性贫血）等。

上述因素的综合作用使MM患者的平均Hb100g/L左右，约25%的患者低于85g/L。

如何避免误诊多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤误诊率高，患者可因腰腿痛、尿液变化、发热而被误诊为骨病、肾炎和呼吸系统感染，延误病情。

容易误诊的临床表现:

一、骨髓瘤骨病

患者不重视骨痛和腰痛或骨科就诊，误诊扭伤、骨折、骨结核或骨肿瘤延误病情。

因此，严重骨质疏松症或骨折的患者，诊断时应考虑本病。注意血液免疫球蛋白和血清电泳等早期明确诊断。

二、骨髓瘤肾病

患者因血尿或蛋白尿可就诊肾科或中医科，被误诊为肾炎等，长期无法有效治疗，使病情进展到晚期或发展到尿毒症。

因此，中老年患者长期蛋白尿、血尿无法明确诊断者，应立即进行肾活检、骨髓穿刺、骨髓、血免疫球蛋白、血清蛋白电泳等骨髓瘤相关检查。

三、感染

由于正常免疫球蛋白减少，异常免疫球蛋白增但无免疫活性的白细胞减少、贫血和化疗等影响正常免疫功能，容易反复感染。患者可以将发热作为首发症状就诊。易发生上感、肺炎等呼吸道感染或泌尿系统感染，女性患者更易发生泌尿系统感染。病程末期，感染是致死的主要原因之一。

因此，中老年患者反复感染，不仅要接受感染治疗，还要在接受感染治疗的同时，积极寻找是否有原发病。若患者合并有骨痛、贫血、出血等应考虑到本病的可能。

多发性骨髓瘤的诊断标准

（国际MM工作组IMWG，2003年）

国际MM工作组（IMWG）在2003年按有无器官损害将MM重新定义为有症状、无症状MM。

一、症状性MM

1．血或尿中存在M-蛋白

（γ区或β区出现一窄底高峰）

2．骨髓中有克隆性浆细胞或浆细胞瘤

3．相关的器官或组织损害（终末器官损害，包括骨损害）

二、无症状MM：

1．M-蛋白≥30g/L

2．和/或骨髓中克隆性浆细胞≥10%

3．无相关的器官或组织损害（终末器官损害，包括骨损害）或无症状

MM相关的器官或组织损害（ROTI，IMWG 2003年）

1．血钙水平：血清钙＞正常上限0.25mmol/L或＞2.75 mmol/L

2．肾功能不全：肌酐＞173 mmol/L

3．贫血：Hb＜正常低限2g/dl或＜10 g/dl

4．骨损害：溶骨性骨损害或合并压缩性骨折的骨质疏松

5．其它：症状性高粘滞综合症、淀粉样变性、反复细菌感染（12月内发作＞2次）

此外，尚需要注意与以下疾病进行鉴别诊断：

1．反应性浆细胞增多症：见于结核、伤寒、自身免疫病等，一般骨髓浆细胞不超过10%，且均为成熟浆细胞。

2．其他产生M蛋白的疾病：慢性肝病、自身免疫病、恶性肿瘤如淋巴瘤等可产生少量M蛋白。

3.意义不明的单克隆免疫球蛋白血症(MGUS):血清中M蛋白低于30g/L，骨髓中浆细胞低于10%，无溶性病变、贫血、高钙血症和肾功能不全。m蛋白多年来没有变化。约5%的患者最终发展成多发性骨髓瘤。

4.骨转移癌:多伴骨形成，溶性骨缺损周围骨密度增加，血清碱性磷酸酶明显上升。有原来的发病炉。

临床上没有症状的MM可以暂时观察，发展到症状的MM需要化疗，控制病情恶化。

总结

多发性骨髓瘤是中老年人恶性血液病，多发性骨髓瘤是恶性浆细胞病，常见并发症为骨病、肾病、贫血、感染。

因此，对中老年患者严重骨质疏松症或骨折、蛋白尿或血尿、肺炎等呼吸道感染或泌尿系统感染，骨科、肾内科或呼吸科专业治疗效果差，特别是合并贫血者，应积极寻找病因，特别是多发性骨髓瘤诊断的可能性

目前，反应停止、硼替佐米和雷那度胺靶向药物的临床应用和马法兰、环磷酰胺等传统化疗药物的联合应用，特别是硼替佐米和传统化疗方案的联合应用，大部分多发性骨髓瘤患者在1-2疗程中可以迅速降低肿瘤负荷，为骨科手术创造有利的手术时机和尿毒症患者配合血液透析，诊断及时的话，很多截瘫患者可以恢复行走，部分透析患者脱离透析因此，早期或正确的诊断对多发性骨髓瘤更重要。

思考问题参考答案

上述两位患者为什么出现症状半年到一年才被确诊？有能吸取什么样的经验教训？

病例一中的患者为中老年患者，住院前一年多尿泡在当地医院检查尿糖和其他异常，腰痛多家医院就诊，这些医院医生多发性骨髓瘤诊断认识不足，仅腰椎间盘突出症治疗止痛等住院前1月出现头晕，，纳差接受血液科诊察。

病例2为老年男性患者，住院前半年出现纳差、无力、瘦身，患者和家人不重视，后症状恶化后就诊血液科。

上述两患者入院后经骨髓、M蛋白鉴定、骨骼影像学检查等诊断为多发性骨髓瘤。

因此，对于中老年患者的腰背痛、蛋白尿、贫血或反复骨折、反复肺炎或感染等，除对症处理外，应积极寻找原发病，常规收住院检查排除恶性肿瘤，包括多发性骨髓瘤。

由于反应停、硼替佐米和雷那度胺靶向药物的临床应用，多发性骨髓瘤患者的平均生存期由过去的3-5年提高至5-7年，甚至有的患者生存期可达10年以上。

2012年新美国血液学年会(ASH)明确指出，多发性骨髓瘤像其他恶性肿瘤一样被视为慢性病。随着该病发病率的提高，一方面使社区等基层医院医生学习该病容易误诊的原因，提高早期和正确诊断率，及时治疗患者，另一方面，该病治疗是一个综合的长期过程，需要医务人员和家属协助减少骨髓瘤骨病、肾病或感染的发生，进一步提高患者的生存期和生活质量。